自19世纪初起，大脑被视为一个自我封闭的器官，被认为具有“免疫特权”。早在1787年就有关于大脑淋巴引流（lymphatic drainage）的早期描述，但直到最近，大脑内淋巴管的缺失一直是支持大脑与免疫系统完全分离的最常见理由之一。
当代研究彻底改变了对大脑免疫的看法，从将大脑视为与外周免疫细胞隔离且无法接触的器官，转变为一个与免疫系统保持紧密物理和功能交流的器官，以维持其维护、功能和修复。
现在已确定，免疫细胞作为CNS的守护者，支持大脑功能和修复，并在包括脑膜（meninges）、脉络丛（choroid plexus，产生CSF的地方）和血管周围空间（perivascular spaces）在内的特殊免疫学微环境中驻留，它们从这些位置远程巡逻和感知大脑。这些微环境，加上脑膜淋巴系统和头骨微通道，提供了除血管系统外，大脑与免疫系统之间多种互动途径。
新的大脑免疫观念如图1所示，允许精细调整的大脑免疫监视的通信网络。
免疫细胞策略性地定位在免疫微环境中，在那里它们不断接触到由颅内间质、脑脊液和淋巴液运输的CNS信号。在感知到大脑信号后，免疫细胞可以向CNS迁移以发挥它们的效应功能。对大脑免疫理解的三个时期（1）1885-1960，大脑免疫特权（Brain lmmune Privilege）主要证据：注入循环系统的染料不会进入大脑；移植到大脑的组织与移植到外周组织相比存活时间更长。- 1885年首次观察到脑-体分离
- 1919年 Del Rio-Hortega发现微胶质细胞及其中胚层起源
- 1920-1930年 首次描述与脑损伤相关的免疫细胞
- 1961年 Medawar提出大脑免疫特权概念
- 1991年首次发现T细胞在健康状态下进入大脑
- 1998-1999年首次观察到单核细胞来源的巨噬细胞和CD4+ T细胞参与 CNS修复
- 2004-2006年首次观察到T细胞支持大脑可塑性
- 2010年确立小胶质细胞的起源
2010-2015年脑膜和脉络丛作为免疫细胞的微环境
2015年描述CNS淋巴系统
2018-2021年发现血管通道连接头骨和大脑表面
2022年脑脊液指导颅骨造血
脑膜通过免疫细胞衍生的细胞因子释放远程影响大脑。
脉络丛容纳并协调免疫细胞有选择地归巢到CNS实质（parenchyma）。
血管周围空间由调节脑脊液流动的免疫细胞填充。
脑引流颈淋巴结（brain-draining cervical lymph nodes）是中枢神经系统和免疫系统相互作用的重要补充场所。
头骨骨质中的微观通道允许骨髓（BM）暴露于脑脊液中，从而影响BM中的细胞成熟和迁移到大脑。这样一个复杂的通信网络保证了邻近免疫细胞对CNS的有效监控活动，它们的表型由它们不断暴露的CNS微环境塑造。CNS与免疫系统相互作用的双向性质得到了新兴研究的支持，这些研究表明，
在CNS疾病背景下，神经细胞细胞能够通过淋巴器官的神经支配调节免疫反应。此外，
CNS免疫与肠道之间存在复杂的相互作用，小鼠和人类脑膜中的肠道来源的免疫球蛋白A表达（IgA+）浆细胞以及肠道微生物群与CNS疾病之间的密切关联。
大脑对淋巴器官的神经支配提供了大脑-免疫系统通信的另一条途径，这是大脑预测并通过免疫感知（immunoception）机制恢复稳态所需的适当免疫反应能力的基础。
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